Doctoral thesis

Physiologically responsive mechanically adaptive polymeric materials for biomedical applications

    25.03.2014

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Thèse de doctorat: Université de Fribourg, 2014

German Künstliche neurale Schnittstellen können verwendet werden, um das zentrale Nervensystem mit der äusseren Welt zu verbinden. Sie bieten deshalb grosses Potential für die Rehabilitierung von Patienten, die unter Lähmung, anderen Formen von motorischer Dysfunktion oder Amputationen leiden. Es wurden verschiedene Arten neuraler Gehirnschnittstellen entwickelt, mit unterschiedlichen Invasivitätsgraden sowie der Fähigkeit, neurale Signale aufzunehmen. Beispielsweise können nicht-eindringende aufzeichnende Elektroden, welche extern auf der Kopfhaut oder subdural auf der Hirnoberfläche angebracht werden, funktionale Informationen gewinnen. Allerdings ist unter Forschern die Annahme verbreitet, dass Aufzeichnungs- und Stimulationsgeräte, die in spezifische Regionen des Gehirns eindringen (z. B. intrakortikale Mikroelektroden), wahrscheinlich die nützlichsten Signale einer neuralen Schnittstelle liefern werden. Trotz des Potentials, welches intrakortikale Mikroelektroden gezeigt haben, ist die breite klinische Implementation durch die Tatsache behindert, dass es schwierig ist, beständig qualitativ hochwertige neurale Signale über einen klinisch relevanten Zeitrahmen aufzuzeichnen. Dies wird hauptsächlich durch Neuroinflammation verursacht, was sowohl Neuronendegeneration als auch Fremdkörperverkapselung beinhaltet. Viele Faktoren werden in Zusammenhang gebracht, einen Beitrag zur Entzündung der Gehirnareale in Folge von Geräteimplantationen zu leisten, darunter die mechanische Diskrepanz zwischen dem häufig sehr steifen Implantat und dem deutlich weicheren Hirngewebe, sowie dem oxidativen Stresszustand, der um das Implantat als Resultat der Entzündung entsteht. Um langzeit-beständige neurale Aufzeichnungen zu ermöglichen, werden neue Materialien für die nächste Generation intrakortikaler Mikroelektroden benötigt, mit grösserer Betonung auf einer Reduktion der neuroinflammatorischen Antwort benötigt. Die vorliegende Dissertation verfolgt die Entwicklung physiologisch responsiver, mechanisch adaptiver Polymere für neurale Schnittstellenapplikationen sowie eine Studie zur Struktur-Eigenschaftsbeziehung dieser Materialien. Ausgehend von einem zuvor etablierten Designprinzip für chemisch-responsive mechanisch adaptive Materialien, inspiriert durch die Architektur der Dermis von Seegurken, wurden verschiedene Familien von Nanokompositen entworfen, präpariert und untersucht. Diese Materialien beinhalten ein Matrixpolymer, welches durch steife Cellulose Nanokristalle (cellulose nanocrystalls, CNCs) und die Wechselwirkungen zwischen den CNCs verstärkt wird, so dass auch die gesamten mechanischen Eigenschaften durch Kontakt mit Wasser beeinflusst werden können. Die adaptive Natur dieses Materials lässt es nützlich erscheinen als Basis für eindringende kortikale Mikroelektroden, die ausreichend steif sind, um einfach in den Kortex implantiert werden zu können, aber unter physiologischen Bedingungen erweichen und besser zur Steifigkeit des Gehirns passen. Mehrere neue, rational entworfene Materialien wurden untersucht. Nanokomposite basierend auf Polyvinylalkohol (PVA) und CNCs, gewonnen aus Manteltieren und Baumwolle, wurden hinsichtlich des Einflusses von Aspektverhältnis, Oberflächenladungsdichte und Füllstoffkonzentration auf die mechanischen Eigenschaften untersucht. Die neuen Materialien bieten eine anfängliche Steifigkeit, welche signifikant höher ist als bei vorangegangenen Generationen solcher responsiver Materialien, vermutlich wegen der Wechselwirkungen zwischen Polymer und CNCs. Ferner wurde gezeigt, dass die Quellcharakteristika der Nanokomposite im wässrigen Medium durch die Verarbeitungsbedingungen kontrolliert werden konnten. Unter Verwendung dieses Instruments konnte der „Schaltkontrast“ der Nanokomposite durch Kontakt mit (emulierten) physiologischen Bedingungen variiert werden. Physiologisch responsive mechanisch adaptive Materialien basierend auf Polyvinylalkohol oder Polyvinylacetat und CNCs, die aus Manteltieren oder Baumwolle gewonnen wurden, wurden so konzipiert, auch lokal die antioxidativen Wirkstoffe Curcumin, Resveratrol oder Superoxiddismutase mimetisch mit plötzlichen („burst“) oder nachhaltigen Freisetzungsprofilen zu regulieren. Diese Materialien repräsentieren die ersten Beispiele für interkortikale Implantate, welche zwei voneinander unabhängig effektive Mechanismen kombinieren – mechanische Verformbarkeit und lokale Freisetzung von Antioxidantien. Sie erlauben erstmals Untersuchungen darüber, wie die Freisetzungskinetik bei Antioxidanstherapie an der intrakortikalen Implantat-Gewebe Grenzfläche die neurale Integration beeinflusst. Eine erste in-vivo Studie mit PVA/CNC/Curcumin Nanokompositen an Ratten zeigte, dass über die ersten vier Wochen der Implantation Curcumin-freisetzende, mechanisch adaptive Implantate mit einer höheren Neuronenüberlebensrate und einer stabileren Blut-Hirn-Schranke an der Grenzfläche zwischen Implantat und Gewebe assoziiert wurden als die reinen Polyvinylalkohol Kontrollproben. Abschliessend wurde die Fähigkeit der mechanischen Verformung durch Einfluss physiologischer Bedingungen für optische Fasern für die Optogenetik verwendet. Diese kürzlich entwickelte Plattform für neurale Schnittstellen beruht auf der Aktivierung oder Stummschaltung von Neuronen, die Licht verwenden. Es wird erwartet, dass die mechanische Diskrepanz zwischen konventionellen optischen Fasern und kortikalem Gewebe auch zur chronischen neuroinflammatorischen Antwort beiträgt. Daher wurden mechanisch adaptive optische Fasern aus PVA entwickelt, welche dieses Problem lindern könnten. Die Fasern wurden in einem einstufigen „dry-jet“ Nassspinnprozess produziert und sie zeigen eine anfängliche Steifigkeit, die geringfügig höher ist als die kommerziell erhältlicher optischer Fasern, und die müheloses Einführen von Implantaten mit geringem Durchmesser in den Kortex ermöglicht. Unter (emulierten) physiologischen Bedingungen quellen die Fasern mit Wasser geringfügig auf und ihre Steifigkeit wird signifikant reduziert, während die begleitenden Veränderungen der optischen Eigenschaften der Faser gering sind. Die optischen Fasern aus PVA erlauben es, Licht in einem Wellenlängenbereich zu transportieren, der hinreichend intensiv ist, Neuronen im Gehirn zu stimulieren und optischen Anforderungen für optogenetische Anwendungen gerecht zu werden. Die vorliegende Dissertation leitet fundamentale Einblicke in Struktur- Eigenschaftsbeziehungen her, indem sie die adaptive Natur dieser Materialien durch Zusammensetzung (z.B. unterschiedliche Polymermatrices, Art und Menge der Nanofüller und therapeutischer Substanzen) sowie die Verarbeitungsbedingungen vertieft. Während in-vivo Studien zum hier vorliegenden neuen Material gerade erst begonnen haben, ist es schon heute ersichtlich, dass die im Rahmen dieser Dissertation hergestellten und untersuchten Materialien zum Fortschritt des Verständnisses nützlich sind, wie stimuli-responsive Polymere helfen können, neuroinflammatorische Effekte in Zusammenhang mit Intrakortikalimplantaten zu verringern.
Faculty
Faculté des sciences
Language
  • English
Classification
Chemistry
Notes
  • Ressource en ligne consultée le 03.03.2015
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